Хлоргексидин и его применение в пародонтологии

Хлоргексидин чаще всего выпускается в виде ополаскивателей для полости рта с концентрацией 0,1–0,2% (Löe et al. 1976; Segreto et al. 1986; Grossman et al. 1989; Flemmig et al. 1990; Lang et al. 1998). Эти концентрации позволяют достичь идеальной дозировки хлоргексидина 18–20 мг на 1 применение. Клиническая эффективность при этом наблюдается при дозах 5–6 мг/сут, более высокие дозы не увеличивают эффективность, но усиливают побочные эффекты (Cancro et al. 1974). Чтобы получить дозу в 20 мг хлоргексидина с 0,2% раствором, промывание 10 мл должно длиться 30 секунд; с 0,12% раствором полоскание 15 мл должно длиться около 60 секунд.
В последнее время на рынке появились ополаскиватели с более низкими концентрациями хлоргексидина (например, 0,05%) с целью уменьшения побочных эффектов. Данные дозировки соответствуют примерно 5 мг на одно применение, что находится на нижней границе клинической активности. Следовательно, биодоступность хлоргексидина (которая зависит от состава и присутствие других ингредиентов) имеет решающее значение, и было предложено сочетание его с другими активными веществами (триклозан, цетилпиридиний хлорид, соли цинка) (Joyston-Bechal & Hernaman 1993; Marsh & Bradshaw 1995; Claydon и соавт. 2001; Shapiro et al. 2002).

Хлоргексидин активен против грамположительных и грамотрицательные бактерии, грибков и вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В (Wade & Addy 1989).
Противомикробный эффект
Этот эффект зависит от концентрации раствора. При низких концентрациях хлоргексидин увеличивает проницаемость плазматической мембраны, что приводит к бактериостатическому эффекту (Hugo & Longworth 1964, 1965). В более высоких концентрациях, происходит осаждение цитоплазматических белков и клетка погибает. Таким образом, имеется бактерицидный эффект (Hugo & Longworth 1966; Fine1988). Было показано, что хлоргексидин проникает в биопленки и активно действует внутри нее, изменяя ее образование или оказывая при этом бактерицидное действие (Arweiler et al. 2001; Shapiro et al. 2002).
Эффект подавления роста биопленки
В дополнение к своему антимикробному эффекту молекулы хлоргексидина прилипают к поверхности зуба и препятствуют адгезии бактерий (Rolla &Melsen 1975; Wolff 1985; Fine 1988; Jenkins et al.1988, 1989). Хлоргексидин также взаимодействует с гликопротеинами слюны, что приводит к уменьшению образования пелликулы. Кроме того, было обнаружено, что хлоргексидин влияет на активность бактериальных ферментов и участвует в производстве глюкана (гликозилтранфераза C) (Vacca ‐ Smith & Bowen 1996).
Эффект накопления
Молекулы хлоргексидина обратимо связываются с тканями полости рта с последующим медленным высвобождением (Bonesvoll et al. 1974a, б), что позволяет иметь устойчивый противомикробный эффект (до 12 часов) (Schiøtt et al. 1970).

6-месячные исследования по применению хлоргексидина доступны для различных форм выпуска препаратов, содержащих хлоргексидин (ополаскиватели и зубные пасты).
Средства для чистки зубов (зубные пасты)
Имеются определенные трудности в выпуске зубных паст с хлоргексидином из-за высокого риска инактивации данного вещества. Тем не менее, как зубная паста с 1% хлоргексидином (Yates et al. 1993), так и зубная паста с 0,4% хлоргексидином и цинком (Sanz et al. 1994) продемонстрировали существенные преимущества с точки зрения борьбы с биопленкой, а паста с 1% хлоргексидином также обеспечивает высокую эффективность при воспалении десны.
Ополаскиватели
Имеются 6 месячные исследования, где оценивались средства для полоскания с 0,12% и 0,2% раствором хлоргексидина (Sanz et al. 1994; Grossman et al. 1986,1989; Flemmig et al. 1990; Overholser et al. 1990;Hase et al. 1998; Lang et al. 1998, Charles et al. 2004; Stookey 2004) и каждое из этих независимых исследований выявило статистически значимые преимущества с точки зрения борьбы как с зубным налетом, так и с действием на пародонтальные индексы, с одним только исключением. В систематическом обзоре, где анализировалось применение 0,12% растворов хлоргексидина (шесть исследований, одно неопубликованное), средневзвешенное значение для индекса гигиены было 1,040 (р <0,001), а для десневого индекса составило 0,563 (р <0,001; при значительной гетерогенности, р = 0,013) (Gunsolley 2006).
Систематический обзор, сравнивающий 0,12% и 0,2% растворы хлоргексидина (Berchier et al. 2010) включал восемь исследований (с продолжительностью наблюдения 3–14 дней, кроме одного, сообщающего результаты за 3 месяца). Для индекса зубного налета (Quigley & Hein 1962) метаанализ семи работ выявил существенную разницу между двумя формами выпуска (средневзвешенное значение 0,10; Р = 0,008). При этом разница хоть и была выявлена, она не носила клинически значимый характер, и ни одно из исследований в отдельности ее не выявило. Анализируя три работы, никакой разницы по показателям воспаления выявлено не было.
Были сравнены ополаскиватели для полости рта с хлоргексидином и эфирными маслами. В систематическом обзоре (van Leeuwen et al. 2011) из 19 работ был проведен метаанализ исследований с наблюдением от 4 недель и выше. Значительные различия (в пользу групп хлоргексидина) были обнаружены на последних посещениях по индексу зубного налета (четыре исследования, средневзвешенное значение 0,19; P = 0,0009), но не было выявлено существенных различий для показателей воспаления десен (три исследования, средневзвешенное значение 0,03; P = 0,58). Значительно больше отличий было выявлено внутри групп с хлоргексидином (средневзвешенное значение 0,42; Р <0,000001). Необходимо отметить, что при проведении метаанализа учитывались только значения на последнем визите, а не изменения между базовыми и финальными значениями. Кроме того, имелись разные концентрации хлоргексидина в растворах, а также различные сроки наблюдения.
Другой метаанализ включал только 6 месяцев исследования (Gunsolley 2006) и объединенные данные из четырех исследований (Segreto & Collins 1993; Grossman et al. 1989; Overholser et al. 1990; Charles et al. 2004). Значительная разница (P = 0,02) по показателю зубного налета была выявлена, при этом предпочтение отдавалось 0,12% растворам хлоргексидина, причем два отдельных исследования продемонстрировали существенные различия. Для десневых индексов только одно исследование сообщило о значительных различиях, а объединенные результаты показали только тенденцию к этим значительным различиям (P = 0,068).
Авторы подчеркнули, что ополаскиватели с эфирными маслами показали 60% эффекта от растворов хлоргексидина по обоим параметрам.

Безопасность применения хлоргексидина хорошо изучена. Только нагрев раствора в течение длительного времени может привести к образованию 4-хлоранилина, который в свою очередь имеет канцерогенный и мутагенный эффекты.
Несмотря на низкий риск образования этого соединения, хлоргексидин тем не менее выпускается в стеклянных упаковках темного цвета, а при хранении необходимо соблюдать комнатную температуру и избегать влияния прямых солнечных лучей. Никаких негативных микробиологических изменений, включая повышенный рост оппортунистических штаммов по причине длительного использования, обнаружено не было (Schiøttet al. 1970, 1976а, b).
Изученные побочные эффекты включают:
1. Реакция гиперчувствительности (Beaudouin et al. 2004)
2. Нейросенсорная глухота, если раствор введен в полость среднего уха (Aursnes 1982)
3. Изменения вкуса (Marinone & Savoldi 2000; Breslin & Tharp 2001), особенно влияющие на восприятие соленого и горького; они обратимы и исчезают вскоре после прекращения использования раствора.
4. Одно-или двустороннее опухание околоушных слюнных желез (Fløtraet al. 1971; van der Weijden et al. 2010)
5. Эрозивные изменения слизистой оболочки (Almqvist & Luthman 1988)
6. Изменения процесса заживления. В исследованиях in vitro отмечалось некоторое ингибирование пролиферации фибробластов в культуре. Однако, в in vivo исследованиях применение растворов хлоргексидина никак не влияло на заживление после пародонтальной хирургии. Наоборот, наблюдалось лучшее разрешение процесса воспаления (Sanz et al. 1989)
7. Увеличение количества образования отложений (Yates et al. 1993)
8. Окрашивание зубов, слизистой оболочки, спинки языка или реставраций (Fløtra et al. 1971). Необходимо отметить, что окрашивание является наиболее распространенным побочным эффектом. Описаны различные механизмы, объясняющие причины окрашивания (Watts & Addy 2001):
— Деградация молекулы хлоргексидина до парахлоранилина
— Катализ через реакцию Майяра
— Денатурация белка с образованием металл сульфидов
— Осаждение пищевых анионных красителей
Интенсивность окрашивания, по-видимому, коррелирует с частотой употребления хромогенных продуктов, таких как кофе, чай, вино, и табак, и также с концентрацией хлоргексидина в растворах. Кроме того, имеется прямая корреляция между окрашиванием и противомикробным эффектом (Addy et al. 1989; Clayton et al. 2001).
В последние годы применялись различные методы, снижающие окрашивающий эффект хлоргексидина, включая использование анти окрашивающих систем. Хотя соответствующая противомикробная эффективность была изучены на основании коротких курсов применения (Cortellini et al . 2008; Solís et al.2011), некоторые исследования показали, что анти красители также уменьшает эффективность хлоргексидина (Arweiler et al. 2006; Guggenheim & Meier 2011).

Первые формы выпуска хлоргексидина в Европе были в виде 0,2% спиртового раствора для полоскания. При этом была продемонстрирована эффективность именно данной формы выпуска (Löe et al. 1976). Также была представлена форма выпуска раствора хлоргексидина с анти красителем – препарат Peridex® (Zila Pharmaceuticals, Phoenix, AZ, USA), где использовался 0.12% раствор хлоргексидина. С тех пор, было выпущено множество торговых названий и форм. Однако, было продемонстрировано, что простое присутствие хлоргексидина в растворе не обеспечивает клиническую активность (Harper et al. 1995; Herrera et al. 2003). Следовательно, необходимы новые исследования, подтверждающие активность растворов хлоргексидина аналогично его спиртовым растворам.
Кроме того, имелась некоторая обеспокоенность по поводу неблагоприятных последствий в виду наличия спирта в ополаскивателях, что привело к выпуску новых форм без спирта, с более низкой концентрацией хлоргексидин , и/или совмещение его с другими активными агентами.

Перевод материала «Chemical Oral and Dental Biofilm Control» Clinical Periodontology and Implant Dentistry