Гиалуроновая кислота: анализ преимуществ в лечении заболеваний пародонта

В стоматологии гиалуроновая кислота применяется как противовоспалительное и антибактериальное средство при лечении заболеваний пародонта. Благодаря свойствам гиалуроновой кислоты, способствующим восстановлению тканей, она может быть использована в качестве дополнения к снятию назубных отложений при лечении пародонтита. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническую эффективность гиалуроновой кислоты в лечении поражений пародонта. Целью настоящего обзора было обсуждение роли гиалуроновой кислоты в пародонтологии.
Ключевые слова: гингивит и пародонтит, гиалуроновая кислота, восстановление пародонта.

Гиалуроновая кислота (ГК) является природным линейный полисахаридом внеклеточного матрикса соединительной ткани, синовиальной жидкости и других тканей. Она обладает различными физиологическими и структурными функциями, которые включают клеточные и внеклеточные взаимодействия, взаимодействие с факторами роста и регулирование осмотического давления и тканевой смазки. Все эти функции помогают в поддержании структурной целостности и гомеостаза тканей. Обширные исследования химических и физико-химических свойств ГК и ее физиологической роли в организме человека доказали, что это идеальный биоматериал для косметической, медицинской и фармацевтической промышленности.
В области стоматологии, предварительные клинические испытания были проведены Pagnacco и Vangelisti в 1997 году. Гиалуроновая кислота проявила противовоспалительный, противоотечный и антибактериальный эффекты при лечении заболеваний пародонта, вызванных микроорганизмами, присутствующими в поддесневой зубной бляшке. Было обнаружено, что равновесие между свободными радикалами, активными формами кислорода (АФК) и антиоксидантами является основным условием для здоровья тканей пародонта. Лица, страдающие от пародонтита, могут иметь более высокие риски развития системных воспалительных заболеваний таких, как сердечнососудистые заболевания и диабет. Сарди предположил, что сосуществование пародонтита и диабета может патологически увеличить эффект окислительного стресса. В это же время Pendyala и др. обнаружили, что общая антиоксидантная эффективность обратно пропорциональна тяжести воспаления и может быть использована в качестве маркера пародонтита у здоровых пациентов и пациентов с диабетом. Так же имеются данные, что введение ГК в пораженные участки пародонта благоприятно влияет на регенерацию тканей пародонта и течение заболеваний пародонта.

Гиалуроновая кислота была открыта в 1934 году Meyer, John Palmer и другими учеными из Колумбийского университета в Нью-Йорке, которые выделили химическое вещество из стекловидного тела глаза коровы.. Они предложили название гиалуроновая кислота, которое происходит от греческого слова hyalos (стекло) и двух молекул сахара, одна из которых, была уроновой кислотой.

Точная химическая структура ГК содержит повторяющиеся звенья D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Первичная структура полисахарида состоит из неразветвленной линейной цепи моносахаридов, соединенных вместе через переменные β1,3 и β1,4 гликозидные связи. Гидрофобные связи существуют внутри вторичной структуры ГК, сформированные атомами водорода, всего около восьми углеродно-водородных (СН) групп по разные стороны молекулы. Такие гидрофобные участки, способствуют образованию сетчато-складчатой третичной структуры, в результате агрегации молекул. Третичная структура стабилизирована наличием межмолекулярных водородных связей. Гидрофобные и водородные связи в сочетании со встречным электростатическим отталкиванием дают возможность большому количеству молекул к соединению, что приводит к образованию молекулярных сетей (матриц) ГК.
Структурная формула ГК на рисунке.

Гиалуроновая кислота наиболее обильно представлена во внеклеточном матриксе мягких соединительных тканей. В коже она играет защитную, стабилизирующую и амортизирующую роль. Общее количество ГК в коже человека 5 г. Самые высокие концентрации ГК найдены в мягких тканях (пупочном канатике, синовиальной жидкости, кожи) и самые низкие в сыворотке крови.
Большинство клеток тела способны синтезировать ГК, и синтез происходит в клеточной мембране. ГК синтезируется в плазматической мембране. Синтезированная ГК непосредственно секретируется во внеклеточное пространство. Она также производится с помощью фибробластов в присутствии эндотоксинов.
Гиалуроновая кислота была выявлена во всех тканях пародонта, будучи особенно заметной в не-минерализованных тканях, таких, как десна и периодонтальная связка, гиалуроновая кислота мало представлена в минерализованных тканях, таких, как цемент и альвеолярная кость. ГК высокого молекулярного веса, присутствующая в тканях пародонта, синтезируется ферментами ГК (HAS) синтазы (has1, HAS2 и HAS3) в различных клетках пародонтальных тканей, в том числе фибробластах и кератиноцитах десны и пародонтальной связки, цементобластах цемента и остеобластах альвеолярной кости.
Вывод ГК из тканей происходит при помощи лимфодренажа в кровоток или местного метаболизма. В коже и суставах 20-30% вывода ГК происходит путем местного метаболизма, а остальное удаляется по лимфатическим сосудам. При попадании в кровоток, 85-90% элиминируется в печени. Почки экстрагируют около 10%, но выделяют с мочой только 1-2%. Период полураспада ГК составляет от 12 часов до 2 или 3 дней, независимо от способа элиминации.

Гигроскопичность
Гиалуроновая кислота является одой из самых известных гигроскопических молекул в природе. Когда ГК входит в состав водного раствора, водородные связи возникают между соседними карбоксильными и N-ацетильными группами; эта особенность позволяет ГК поддерживать конформационную жесткость и удерживать воду. Один грамм ГК может связывать до 6 л воды. Таким образом, благодаря гигроскопичности, ГК заполняет пространства, может играть роль смазки, амортизации и вытесняет белок.
Вязкоупругие свойства
Гиалуроновая кислота в качестве вязкоупругого вещества помогает при проведении регенеративных процедур в пародонтологии, сохраняя пространство и защищая поверхности. ГК может влиять на клеточные функции, которые изменяют окружающие клеточные и внеклеточные микро и макро среды. Вязкоупругие свойства материала могут замедлять проникновение вирусов и бактерий, что особенно важно в лечении заболеваний пародонта.
Бактериостатические свойства
Недавние исследования хирургических процедур по направленной тканевой регенерации указывают, что снижение бактериальной нагрузки в месте раны может улучшить клинические результаты восстановительной терапии. Высокая концентрация ГК среднего и низкого молекулярного веса имеет наибольшее бактериостатическое действие, в частности, на Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella Oris и Staphylococcus aureus, которые обычно встречаются в полости рта лиц с гингивитами и пародонтитами. Клиническое применение мембран, гелей и губок с ГК во время хирургических манипуляций может уменьшить бактериальное заражение участков ран, тем самым, уменьшая риск послеоперационной инфекции и содействуя более предсказуемой регенерации.
Биологическая совместимость и неантигенность
Высоко биосовместимые свойства и неиммуногенная природа ГК обусловили ее применение в ряде клинических ситуаций и манипуляций, а именно: восполнение суставной жидкости при артрите; в глазной хирургии; участие в заживлении и регенерации кости, хирургических ран и тканей пародонта.
Модификации ГК применяются для выращивания клеток. Эти биополимеры полностью биорезорбируемые и поддерживают рост фибробластов, хондроцитов и мезенхимальных стволовых клеток.
Противовоспалительное свойство
Гиалуроновая кислота имеет противовоспалительное действие, которое может быть обусловлено действием экзогенной ГК в качестве акцептора путем фильтра простагландинов, металлопротеиназы и других биоактивных молекул.
Противоотечное свойство
Противоотечный эффект ГК возможно связан с осмотической активностью.
Благодаря ее возможности ускорять тканевое заживление, она может быть использована в качестве дополнения к снятию назубных отложений при заболеваниях пародонта.
Антиоксидантное свойство
Существуют некоторые противоречия, однако ГК может регулировать воспалительную реакцию, действуя в качестве антиоксиданта. Таким образом, ГК может помочь стабилизировать матрицу грануляционной ткани

Гиалуроновая кислота имеет много важных физиологических и биологических функций. Она играет структурную роль в хрящевой и других тканях. Она связывается с белками, которые обогащены другим типам гликозаминогликанов, чтобы сформировать протеогликаны.
Гиалуроновая кислота прямо или косвенно связана со многими клеточными функциями, такими как пролиферация, распознавание и передвижение; способствующими заживлению тканей. Из-за своих уникальных физико-химических свойств и, самое главное, не- иммуногенности высоко очищенных форм, ГК применяется в медицине в течение многих лет.

В качестве филлера в области косметической дерматологии.
Образование рубцов после хирургических вмешательств может быть предотвращено путем введения ГК во время операции.
Многие доклады свидетельствуют о благоприятных результатах экзогенной ГК при заживлении ран.
В ортопедии для лечения остеоартрита коленного сустава и ревматоидного артрита.
В офтальмологии для лечения катаракты и ксерофтальмии.
ГК также была исследована в области тканевой инженерии ввиду своей значительной роли в процессе органогенеза, миграции клеток и развития в целом.
Модификации ГК обеспечивают структурность и жесткость специальному гелю для роста клеток.
Совсем недавно ГК была исследована в качестве средства для доставки лекарственных агентов различными путями введения, включая глазной, легочный, назальный, парентеральный и поверхностный.

Гиалуроновая кислота является важным компонентом матрицы периодонтальной связки и играет значимые роли в адгезии клеток, миграции и дифференциации. ГК была изучена в качестве метаболита или диагностического маркера воспаления десневой жидкости десневой борозды. В результате исследователи пришли к выводу о важности ГК в качестве фактора роста, развития и репарации тканей.
На основании имеющихся данных в литературе, в настоящее время известно, что наряду со снятием назубных отложений, использование химиотерапевтических препаратов обеспечивает лучшую стратегию лечения. Препараты для лечения заболеваний пародонта включают хлоргексидин, тетрациклины и метронидазол. ГК является дополнением к местным химиотерапевтическим препаратам. Она показала ряд клинических терапевтических свойств.

Заживление пародонта включает в себя ряд повторяемых и жестко контролируемых биологических событий (воспаления, формирования грануляционной ткани, образования эпителия и ремоделирования тканей), начинающихся с привлечения клеток, которые накапливаются и удаляют поврежденную ткань, чужеродный материал и микробные клетки. Эти события заканчиваются формированием и созреванием нового внеклеточного матрикса, в результате восстанавливается устойчивость ткани к функциональному напряжению.
Фаза воспаления
Гиалуроновая кислота играет многочисленные роли на начальных стадиях воспаления, такие как предоставление структурной основы через взаимодействие ГК с фибриновым сгустком, который модулирует воспаление, а также инфильтрации клеток внеклеточного матрикса в участок воспаления. Hakansson и др. предположили роль ГК в миграции и адгезии полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов в воспаленные участки и фагоцитоз для уничтожения вторгшихся микробов. Это позволило бы противодействовать колонизации и распространению анаэробных патогенных бактерий в десневой борозде и прилегающих тканях пародонта.
Сама ГК может также предотвратить колонизацию пародонтальных патогенов, напрямую предотвращая микробное распространение. Также гиалуроновая кислота может действовать косвенно, уменьшая реакцию воспаления и стабилизируя грануляционную ткань, а также предотвращая деградацию белков внеклеточного матрикса с помощью аминокислотных протеиназ, полученных из клеток воспаления в процессе заживления.
Гиалуроновая кислота также индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов фибробластами, кератиноцитами, цементобластами и остеобластами, которые способствуют ответу на воспаление и, следовательно, стимулируют синтез гиалурона эндотелиальными клетками.
Фаза грануляции и эпителизации
На стадии грануляции гиалуроновая кислота способствует пролиферации клеток, миграции клеток в матрицу грануляционной ткани и организации грануляционной ткани. В неминерализованных воспаленных тканях содержание ГК временно повышается во время формировании грануляционной ткани и восстановления эпителия. Во время организации грануляционной ткани в минерализованных тканях ГК постепенно замещается временной минерализованной костной мозолью.
В более поздней стадии фазы грануляции, синтез ГК прекращается и существующие ГК деполимеризуются гиалуронидазой, что приводит к образованию ГК более низкой молекулярной массы и изменениям в составе грануляционной ткани. Низкомолекулярные фрагменты ГК, образованные вследствие активности гиалуронидазы, способствуют формированию кровеносных сосудов (ангиогенезу) в раневых участках, хотя точный механизм действия недостаточно изучен.
Регенерация кости
Гиалуроновая кислота ускоряет регенерацию костной ткани с помощью хемотаксиса, пролиферации и последовательной дифференцировки мезенхимальных клеток. ГК делит функции по индукции кости с такими остеогенными веществами , как костный морфогенетический белок-2 и остеопонтин.
Влияние на ангиогенез
Было обнаружено, что ГК низкомолекулярного веса имеет ангиогенный эффект, тогда как ГК с высокой молекулярной массой имеет обратный эффект.

Бактерицидный эффект ГК остается спорным, но исследование, проведенное Pirnazer др., доказывает, что ГК с молекулярной массы в диапазоне 1300 кДа может оказаться полезной в минимизации бактериального загрязнения хирургических ран при использовании в направленной тканевой регенерации. ГК выявлена почти во всех образцах десневой жидкости и сыворотке крови пациентов с гингивитом, но гиалуроновоя кислота отсутствует в образцах десневой жидкости у пациентов с острым н язвенно-некротическим гингивитом, из-за высокого уровня гиалуронидазы.
Engstrom и др. исследовали противовоспалительное действие и действие ГК на костную регенерацию в группах с хирургическими и нехирургическими методиками лечения. Не было найдено статистически значимого различия на рентгенограммах пациентов нехирургической группы, в то время как снижение высоты межзубной кости было найдено в обеих группах после снятия зубных отложений. Глубина зондирования карманов снижалась после хирургического лечения также как после снятия назубных отложений и полировки поверхности корней. ГК в контакте с костной и мягкими тканями не имели никакого влияния на иммунную систему.
Гель гиалуроновой кислоты эффективен в борьбе с воспалением и кровоточивостью десен. Исследования подтвердили уменьшение глубины десневого кармана вместе с существенным снижением пролиферации эпителиальных клеток и лимфоцитов при использовании ГК-геля. 0,2% гель ГК оказывает благоприятное воздействие при лечении гингивита, индуцированного зубным налетом. К тому же имелось значительное снижение активности пероксидазы и лизоцима на 7, 14 и 21 сутки.
Аппликационное применение ГК-содержащего препарата является потенциально полезным дополнением в лечении гингивита, хотя его использование не уменьшает необходимость удаление налета в качестве основного лечебного средства. Xu и др. исследователи оценили потенциальные выгоды местного применения геля ГК дополнительно к снятию назубных отложений и полировке поверхности корня. В противовес этому исследованию, другие исследователи не нашли клинических или микробиологических улучшений при дополнительном применении ГК содержащего геля по сравнению с стандартной механической терапией. Эти противоречивые результаты могли быть получены вследствие различных критериев включения или разных форм ГК.
Pistorius Alixander оценивал эффективность местного применения ГК для лечения гингивита и обнаружили, что местное применение препарата, содержащего ГК, является потенциально полезным дополнением в терапии гингивита.
Gengigel® (Ricerfarma Srl, Милан, Италия) содержит фракции ГК с высоким молекулярным весом в гелевой композиции с концентрацией 0,2 %.для применения при лечении гингивита, вызванного присутствием налета, в качестве дополнения к удалению отложений. Применение 0,8% ГК после тщательной механической санации потенциально имеет большие клинические преимущества в плане улучшения, чем заживление лишь после нехирургической терапии.
М de Arau’jo Nobre ходе их исследования выяснили, что ГК и хлоргексидин имеют хорошие результаты в поддержании здоровья тканей, окружающих имплантат, при немедленной нагрузке во время реабилитации пациентов с полностью беззубой нижней челюстью. Статистически значимые различия были обнаружены в пользу группы с ГК при оценке индекса кровоточивости во втором наблюдения.
Ballini др. обнаружили, что аутогенная кость в сочетании с этерифицированной низкомолекулярной ГК способствуют ускорению образования кости во внутрикостных дефектах.
Leonardo в 2009 г исследовал клиническую эффективность этерифицированной ГК (в виде волокон) для лечения глубоких пародонтальных дефектов. 18 внутрикостных и одна фуркация нижнего моляра были выбраны для размещения волокон ГК. После 1 года лечения средняя глубина пародонтального кармана была снижена на 5,8 мм, а уровень прикрепления был 2,8 мм.
Johansen и др. провели исследование для того, чтобы оценить эффект местного применения 0,8% геля ГК гель дополнительно к снятию назубных отложений и полировки поверхности корня в лечении хронического периодонтита. Они обнаружили значительное снижение кровоточивости при зондировании и глубины десневого кармана в группе SRP + ГК-гель по сравнению с группой подвергшейся только механической терапии.
Pilloni др. в рандомизированных контролируемых клинических пилотных исследованиях оценивали влияние этерифицированной формы геля ГК на следующие параметры: индекс гигиены, кровоточивость при зондировании, глубину пародонтального кармана и уровень десневого прикрепления. В конце исследования, они пришли к выводу, что этерифицированная форма геля ГК показала эффект в снижении воспаления десен при использовании в качестве дополнения к домашней гигиене, и что она может быть с успехом использована для улучшения пародонтологических клинических показателей.
El-Sayed и др. в рандомизированном контролируемом испытании оценивали влияние местного применения 0,8% гель ГК в сочетании с пародонтальной хирургией. После первоначального безоперационной терапии пародонта и повторной оценки, дефекты были рандомизированы по применению хирургии с дизайном лоскутов по Widman в сочетании либо с 0,8% гель ГК (тест) или плацебо (контроля) применения. Статистически значимые различия были отмечены по показателям рецессии и уровня прикрепления десны (P <0,05) в пользу тестового применения ГК. Но не было статистически значимых разницы относительно показателей индекса налета, глубины пародонтальных карманов и кровоточивости при зондировании (Р> 0,05).
Gontiya и др. исследовали клинические и гистологические результаты местного поддесневого применения 0,2% геля ГК в качестве дополнения к снятию назубных отложений и полировки поверхностей корней у пациентов с хроническим пародонтитом. Клинические параметры: индекс гигиены, кровоточивость индекс, глубина пародонтального кармана и уровень десневого прикрепления,были зафиксированы на 0 день, 4, 6, и 12-й неделе. Наконец, они пришли к выводу, что поддесневое введение 0,2% геля ГК вместе со снятием назубных отложений и полировкой поверхностей корней обеспечивает значительное улучшение параметров десны, но никаких дополнительных преимуществ пародонтологических параметров не было обнаружено. При гистологическом анализе экспериментальных участков было выявлено снижение воспалительных инфильтратов, но результаты не были статистически значимыми.

Таким образом, очевидно, что роль ГК в процессе заживления ран, в том числе и в тканях пародонта, многофункциональна. Успехи были достигнуты в развитии и применении биоматериалов на основе ГК при лечении в различных условиях воспаления. Для лучшего понимания терапевтического эффекта ГК, правильного назначения препаратов на основе ГК, необходимы дальнейшие долгосрочные изыскания. В ходе которых, нужно стандартизировать время применения, количество и концентрацию применяемого вещества, а также форму его применения.

Перевод оригинального материала выполнен Екатериной Соколовой