Оценка инъекции геля гиалуроновой кислоты при реконструкции межзубных сосочков: рандомизированное клиническое исследование

Межзубный сосочек — это десневая часть, которая занимает проксимальную область под контактом между двумя соседними зубами. Он имеет отличительные анатомические, гистологические и молекулярные свойства с огромной значимостью с эстетической точки зрения, особенно в передней части, так как она почти всегда отображается во время улыбки [1].
Дефект межзубного сосочка или «черный треугольник (ЧТ)» является большой проблемой для стоматологов и пациентов [2]. Черные треугольники оцениваются как третья наиболее неприятная эстетическая проблема после кариеса и видимых краев коронок [3]. Кроме того, отсутствие межзубных сосочков способствует хроническому удержанию остатков пищи, что приводит к последующему ухудшению здоровья пародонта. Не в последнюю очередь, это также вызывает фонетические проблемы, позволяя проходить воздуху и слюне [4]. Реконструкция недостаточности сосочков является одним из самых сложных в терапии пародонта. Это связано с тем, что межзубный сосочек представляет собой небольшую хрупкую область с незначительным кровоснабжением, что, по-видимому, является основным сдерживающим фактором во всех хирургических и аугментирующих методиках, направленных на восстановление межзубного сосочка [5], [6].
Для преодоления этой проблемы было предложено несколько хирургических подходов с использованием традиционных процедур пародонтальной пластики и аугментации. Однако эти методики оказались инвазивными с повышенным количеством осложнений у пациентов, ограниченными успехом и долгосрочной стабильностью [7], [8]. Нехирургические попытки лечения дефекта сосочков включают ортодонтические, восстановительные методики или их комбинацию. Однако они инвазивны и требуют значительных временных затрат [4].
Гиалуроновая кислота (ГК) является незаменимым гликозаминогликаном внеклеточного матрикса тканей пародонта, и большинство клеток может продуцировать её в течение нескольких фаз своего клеточного цикла. Она участвует в восстановлении тканей и заживлении ран, стимулируя пролиферацию клеток, миграцию и взаимодействие с несколькими факторами роста. Кроме того, ГК играет решающую роль в заполнении пространства благодаря своей гигроскопической природе. Более того, она регулирует осмотическое давление и улучшает смазывание и упругость тканей, что помогает поддерживать их структурную и гомеостатическую целостность [9]. Ограниченные исследования использовали гели ГК для реконструкции сосочков, но все еще не хватает высокой степени доказательности и прогнозируемости [2], [4], [10], [11], [12]. Необходимы дополнительные исследования для оценки использования инъекционных гелей на основе ГК в качестве минимально инвазивного подхода к лечению потери межзубных сосочков.
Таким образом, целью этого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с параллельными группами было оценить эффект инъекции геля ГК для реконструкции дефекта межзубного сосочка.

Выбор пациентов
Это исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Всемирной медицинской ассоциации; Хельсинкская декларация с изменениями, внесенными в 2000 году для исследований с участием людей, и протокол были одобрены Медицинским этическим комитетом Национального исследовательского центра (NRC) с кодом №.16 7 27. Процедуры и сроки наблюдения были подробно описаны для отдельных пациентов. На все включенные предметы подписано письменное согласие с полным соглашением об участии в данном исследовании.
Расчет размера выборки на основе ранее опубликованных работ [10], [11], [12] показал вероятность улучшения среди исследуемой группы, которая составила 0.97. Предполагая, что истинная вероятность улучшения среди контрольной группы составляла 0.5, для проведения исследования было необходимо 13 участков вмешательства и 13 участков контроля, чтобы иметь возможность отклонить нулевую гипотезу о том, что уровни воздействия для вмешательства и контроля равны степени 0.8. Это число было увеличено в каждой группе для правильного непараметрического использования и для компенсации потерь в течение последующего периода.
Десять пациентов (3 мужчины и 7 женщин в возрасте от 21 до 47 лет) с 36 зубодесневыми сосочками были отобраны из амбулаторной клиники, кафедры стоматологической медицины и пародонтологии, факультета стоматологии Каирского университета и амбулаторной клиники отдела исследований полости рта и стоматологии в NRC.
В качестве критерия включения в исследование рассматривали высокую мотивацию пациентов, имеющих, по крайней мере, один дефектный сосочек. В соответствии с классификацией Nordland и Tarnow [13] были выбраны дефекты сосочков типа I или II. Расстояние между точкой контакта и межпроксимальным гребнем кости (CP-BC) ≤ 7 мм и глубиной зондирования ≤ 4 мм в дефектных папиллярных участках было обязательным для включения в исследование. Кроме того, полные показатели индекса зубного налета (PI) и гингивального индекса (GI) должны быть между 0 и 1. Не должно было быть открытых контактов между пораженными зубами. Были отобраны зубы без кариеса, проксимальных реставраций, фиксированных протезов или ортодонтических конструкций.
В качестве критериев исключения из исследования рассматривали наличие заболеваний, которые могли повлиять на заживление или регенерацию пародонта. Пациенты с подтвержденными аллергическими реакциями, беременные или кормящие женщины, курящие и с алкогольной зависимостью не были включены в исследование. Пациенты, принимавшие лекарства, которые могут предрасполагать к разрастанию десны, а также получающие или получавшие ортодонтическое лечение в течение последних шести месяцев, не были включены в исследование. Пациенты, на участках исследования которых были повреждения от средств для гигиены полости рта или были выполнены операции на пародонте в течение последних шести месяцев, также были исключены из исследования.
Участники были случайным образом распределены на две группы в соотношении 1:1 для инъекций геля гиалуроновой кислоты или физиологического раствора в качестве плацебо с использованием процедуры рандомизации. Если у пациента было более одного подходящего дефектного сосочка, то эти сосочки были отнесены к одной и той же группе лечения. Сокрытие порядка распределения пациентов по группам было достигнуто с помощью последовательно пронумерованных, непрозрачных и запечатанных конвертов. Это испытание было двойным слепым, где «ослепление» включало и пациентов, и оценщика результатов. Исследователь не мог быть «ослеплен» из-за разницы в консистенции и устойчивости к инъекциям между гелем гиалуроновой кислоты и физиологическим раствором.
Два пациента с 6 дефектными сосочками (2 в экспериментальной группе и 4 в контрольной группе) не завершили серию инъекций и период наблюдения, поэтому их считали выбывшими из исследования. Таким образом, в общей сложности 8 пациентов с 30 дефектными сосочками (16 в экспериментальной группе и 14 в контрольной группе) завершили инъекции и последующее наблюдение, и их результаты были подвергнуты статистическому анализу.
Гель с гиалуроновой кислотой
Продукт, использованный в этом испытании, был Restylane Lidocaine (Restylane-Lidocaine cross-linked Hyaluronic Acid Filler, Galderma S.A, Sweden). Restylane был первым одобренным FDA наполнителем ГК в 2003 году. Restylane — стабилизированный поперечно-сшитый наполнитель ГК неживотного происхождения с концентрацией кислоты 20 мг/мл. Продолжительность сохранения Restylane наполнителя в тканях составляет около 6 месяцев. Restylane-Lidocaine (FDA одобрен в 2012 году) является более новым продуктом Restylane с 0.3% лидокаина, включенного в сам шприц [14].
Протокол лечения
Протокол лечения был разделен на 3 этапа: предоперационный этап, на котором пациенты были обследованы на предмет соответствия требованиям, этап инъекции и этап наблюдения.
На предоперационном этапе первое посещение началось со сбора подробной личной информации, истории болезни и стоматологического анамнеза. Была проведена начальная пародонтальная терапия, включающая полное наддесневое удаление отложений и поддесневой кюретаж, и была подтверждена мотивация пациента и проведено инструктирование обучение по гигиене полости рта. Расстояние между областью контакта и межпроксимальным костным гребнем (CP-BC) измеряли на соответствие требованиям в местах дефекта сосочка с использованием периапикальных рентгенограмм с помощью метода распараллеливания и подтверждали зондированием кости. Только участки с расстоянием CP-BC ≤ 7 мм были допущены для исследования.
Через 4 недели была проведена повторная оценка. Была оценена степень дефекта сосочков в соответствии с классификацией Nordland и Tarnow [13], а также проведена оценка десневого индекса и индекса зубного налетана предмет соответствия требованиям. Альгинатный оттиск был взят для задействованной арку/арки для построения исследовательских слепков и изготовления индивидуальных стентов. Только пациенты с дефектным участком/участками сосочка, отвечающими критериям включения, были вызваны, назначены на 1-ю инъекцию через 1 неделю и подписали информированное согласие.
На этапе инъекции в каждый участок сосочка делали 3 инъекции: в начале исследования, с интервалом в 3 и 6 недель. При первом посещении перед инъекцией было проведено клиническое измерение высоты черного треугольника путем измерения расстояния между дефектным кончиком сосочка и площадью контакта (расстояние PT-CP) до ближайших 0.5 мм (базовый уровень). Это было сделано с использованием градуированного периодонтального зонда и изготовленного индивидуального стента для правильного и стандартизированного позиционирования зонда в каждом интервале измерения, как показано на рисунке 1.
Кроме того, были сделаны стандартизированные цифровые клинические фотографии для подходящих дефектных сосочков для базового измерения площади поверхности черных треугольников. Затем было выполнено распределение пациентов в экспериментальную (группа ГК) и контрольную (группа с физиологическим раствором) группы, и пациенты были готовы к первой инъекции.
Каждая инъекционная процедура начиналась с введения местной анестезии короткого действия с использованием техники инфильтрации. В дефектный сосочек вводили 0.1 мм геля ГК или физиологического раствора с использованием одноразового инсулинового шприца 30-го калибра. Гиалуроновую кислоту и физиологический раствор предварительно загружали в инсулиновые пластиковые шприцы перед инъекцией для сокрытия от пациента. Иглу вводили на 2-3 мм апикально к кончику межзубного сосочка и направляли коронарно с углом 45 ° к длинной оси зуба, а скос направляли апикально (рис. 2). Затем сосочек слегка формовали в направлении режущего края в течение 1 минуты, используя марлю. Наконец, пациенту были предписаны инструкции после инъекции, которые предполагали 24-часовое воздержание от механической очистки налета в этом районе и использовании жидкости для полоскания рта только два раза в день. Приступить к использованию мягкой зубной щетки вместе с жидкостью для полоскания рта предлагалось после первых 24 часов. Переход к обычной гигиене полости рта возобновлялся через 2 недели.
На последующем этапе пациенты были вызваны через 3 и 6 месяцев после первой инъекции, где было проведено повторное клиническое измерение черных треугольников и были сделаны стандартизированные цифровые клинические фотографии.
Расчет площади поверхности черных треугольников
Площадь поверхности черного треугольника (SABT) оценивалась с использованием стандартизированных цифровых клинических фотографий, проанализированных программой анализа изображений (Photoshop Cs 5, Adobe Systems, Сан-Хосе, Калифорния, США). Площадь поверхности черного треугольника была оценена по фотографиям, сделанным в начале исследования (до инъекции), через 3 и 6 месяцев после первой инъекции.
Клинические фотографии были получены с помощью одной и той же цифровой камеры (Nikon D5100 DSLR), с использованием одного объектива (Sigma Macro 105mm F2.8 EX) и одинакового фокусного расстояния. Фотографии были сделаны при одинаковых условиях освещения и настройках камеры. Пациенты сидели в вертикальном положении, глядя прямо перед собой. Плоскость Франкфорта пациента, а также объектив камеры располагались параллельно земле. Фотографии были сделаны перпендикулярно зубам, прилегающим к дефектному сосочку. Были приняты строгие меры к тому, чтобы одинаковые позиции съемки вверх-вниз и вправо-влево воспроизводились в разные промежутки времени.
Для анализа фотографии были импортированы в Photoshop CS5. Контраст каждой фотографии был скорректирован, чтобы границы черного треугольника были четкими. Это было достигнуто путем превращения области черного треугольника в полностью черный, в то время как остальная часть изображения стала белой. Физический размер, соответствующий пикселю, отличается на фотографиях, сделанных в разное время. Чтобы уменьшить погрешности, связанные с увеличением, в качестве шкалы для калибровки для расчета величины пикселей, подлежащих преобразованию в мм, использовался градуированный периодонтальный зонд Уильяма диаметром 10 мм. Затем основание и высота черного треугольника измерялись в мм. Площадь поверхности черного треугольника (в кв мм) была рассчитана по формуле (0,5 X высота X основание) [12].
Оценка удовлетворенности пациентов
В конце 6-месячного периода наблюдения удовлетворенность пациентов своим эстетическим внешним видом оценивали с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) в диапазоне от 0 до 100 (0 = полностью не удовлетворён/худший вид, 100 = максимальная степень удовлетворенности/лучший вид) [15]. Клинические фотографии, сделанные до инъекционных процедур, были показаны каждому пациенту для сравнения до и после инъекции. Затем пациент заполнил распечатанный VAS для оценки его удовлетворенности.
Статистический анализ
Числовые данные были исследованы на нормальность путем проверки распределения данных с использованием тестов нормальности (тесты Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Вилка). Возраст и расстояние между точкой контакта и гребня кости (CP-BC) показали нормальное (параметрическое) распределение, в то время как высота (расстояние PT-CP) и площадь поверхности черного треугольника и данные оценок удовлетворенности показали ненормальное (непараметрическое) распределение. Данные были представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD). Для параметрических данных использовался t-критерий Стьюдента: для сравнения среднего возраста и значений расстояния CP-BC в двух группах. Для непараметрических данных: для сравнения двух групп использовался U-критерий Манна-Уитни. Уилкоксон подписал ранговый тест, а для изучения изменений по времени в каждой группе использовался тест Фридмана. Тест Данна использовался для парных сравнений между периодами наблюдения, когда тест Фридмана был значимым.
Качественные данные были представлены в процентах. Для сравнения качественных данных использовался точный критерий Фишера. Уровень значимости был установлен на p ≤ 0,05. Статистический анализ был выполнен с использованием IBM SPSS Statistics Version 20 для Windows, США.

Измерение высоты черного треугольника (расстояние PT-CP)

Техника выполнения инъекции

Настоящее исследование было проведено на 8 пациентах: 4 пациента с 16 дефектными сосочками в экспериментальной (группа ГК) и 4 пациента с 14 дефектными сосочками в контрольной группах.
Демографические результаты
Средний возраст пациентов составил 32,55 ± 9,3 года. Не было статистически значимой разницы между средними значениями возраста (р = 0.718) или полами (р = 1.000) между обеими группами.
Высота черного треугольника
Измерения высоты черного треугольника показали, что не было статистически значимой разницы между двумя группами ни на исходном уровне (р = 0.718), ни через 3 месяца (р = 0.640), ни через 6 месяцев (р = 0.355).
В группе ГК. Через 3 месяца наблюдалось статистически значимое снижение измерений расстояний PT-CP (p ˂ 0,001). От 3 до 6 месяцев статистически значимых изменений в измерениях расстояния PT-CP не наблюдалось. Тем не менее, средние измерения расстояния PT-CP через 6 месяцев показали статистически значимое более низкое значение, чем исходные измерения. Между тем, в группе с физиологическим раствором статистически значимых изменений в измерениях расстояния PT-CP в течение периодов исследования (p = 0,223) не наблюдалось. Сравнение измерений расстояния PT-CP в двух группах показало, что от исходного уровня до 3 месяцев в группе ГК наблюдалось статистически значимое более высокое среднее уменьшение расстояния PT-CP, чем в группе с физиологическим раствором (p = 0,025). От 3 до 6 месяцев не было статистически значимой разницы между двумя группами (р = 0,822). От исходного уровня до 6 месяцев в группе ГК наблюдалось статистически значимое более высокое среднее уменьшение расстояния PT-CP, чем в группе с физиологическим раствором (p = 0,047).
Площадь поверхности черного треугольника (SABT)
Измерения SABT показали, что статистически значимой разницы между двумя группами не было ни на исходном уровне, ни через 3 месяца. Через 6 месяцев в группе ГК средние значения SABT были статистически значимо ниже, чем в группе с физиологическим раствором. В группе ГК наблюдалось статистически значимое снижение измерений SABT через 3 месяца (р = 0,001). От 3 до 6 месяцев не было статистически значимых изменений в измерениях. Тем не менее, средние измерения SABT через 6 месяцев показали статистически значимое более низкое значение, чем исходные измерения. В то время как в группе с физиологическим раствором статистически значимого изменения в измерениях (р = 0,811) не наблюдалось.
От исходного уровня до 3 месяцев. Группа ГК показала статистически значимое более высокое среднее снижение измерений SABT, чем группа с физиологическим раствором. От 3 до 6 месяцев не было статистически значимой разницы между двумя группами.
От исходного уровня до 6 месяцев. Группа ГК показала статистически значимое более высокое среднее снижение измерений SABT, чем группа с физиологическим раствором.
Сравнение процентных соотношений (%) изменения SABT в обеих группах показало, что с исходного уровня до 3 месяцев: в группе ГК наблюдалось статистически значимое более высокое снижение среднего значения в %, чем в группе с физиологическим раствором (p ≤ 0,001). От 3 до 6 месяцев не было статистически значимой разницы между двумя группами (р = 0,224). От исходного уровня до 6 месяцев: в группе ГК наблюдалось статистически значимое более высокое среднее снижение SABT в %, чем в группе с физиологическим раствором (p = 0,001).
Корреляция между изменениями расстояния PT-CP и значениями SABT показала, что от исходного уровня до 3 месяцев имелась статистически значимая прямая (положительная) корреляция между изменениями расстояния PT-CP и изменениями SABT (p ˂ 0,001). Уменьшение изменений в расстоянии PT-CP связано с уменьшением измерений SABT и наоборот. От 3 до 6 месяцев статистически значимой корреляции между двумя переменными не было (р = 0,07). От исходного уровня до 6 месяцев наблюдалась статистически значимая прямая (положительная) корреляция между изменениями расстояния PT-CP и изменениями SABT (p = 0,001). Уменьшение изменений расстояния PT-CP связано с уменьшением SABT и наоборот. Рисунки 3 и 4 иллюстрируют стандартизированные клинические фотографии и фотоанализ в исходном состоянии, через 3 и 6 месяцев инъекций ГК и физиологического раствора, соответственно.
Результаты удовлетворенности пациентов
Что касается удовлетворенности пациентов эстетическим внешним видом, результаты настоящего исследования показали, что группа ГК показала статистически значимый более высокий средний показатель удовлетворенности, чем группа с физиологическим раствором через 6 месяцев (p = 0,002). Результаты настоящего исследования представлены в таблице 1.

Группа гиалуроновой кислоты А) ЧТ на исходном уровне; Б) ЧТ через 3 месяца; В) ЧТ в 6 месяцев

Физиологический раствор А) ЧТ на исходном уровне; Б) ЧТ через 3 месяца; В) ЧТ в 6 месяцев

Изменение высоты и процент изменения площади поверхности черных треугольников с течением времени и оценка удовлетворенности через 6 месяцев

Это рандомизированное клиническое исследование было направлено на оценку эффекта инъекции геля ГК по сравнению с физиологическим раствором в качестве плацебо для реконструкции дефектного межзубного сосочка. Предметно это представлялось как изменение высоты (расстояние PT-CP) и процент изменения площади поверхности черного треугольника; оба измерялись в начале исследования, а также через 3 и 6 месяцев. Поскольку в наши дни сообщаемые пациентами результаты имеют первостепенное значение, удовлетворенность пациентов их окончательным эстетическим видом также оценивалась после окончания исследования с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS).
В настоящем исследовании сравнивались изменения высоты черных треугольников (расстояние PT-CP) с течением времени между группой ГК и группой с физиологическим раствором. Статистически значимое более высокое среднее снижение PT-CP наблюдалось в пользу группы ГК на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев. Эти результаты контрастируют с выводами, представленными Bertl et al., [2]. Они сообщали об отсутствии статистически значимой разницы между двумя группами с течением времени. Их результаты могут быть объяснены использованием геля с различной концентрацией ГК, различной техникой инъекции и расположением папиллярных дефектов рядом с имплантатами. Такие дефекты имеют различные гистологические особенности по сравнению с дефектами, прилегающими к естественным зубам.
Средний процент уменьшения площади поверхности черного треугольника в группе ГК в настоящем исследовании составил 36,5 ± 24,4% и 45,0 ± 28,5% от исходного уровня до 3 месяцев и от исходного уровня до 6 месяцев соответственно. Эти результаты согласуются с ранее проведенным исследованием [11], в котором сообщалось, что средний процент снижения составил 29,52 ± 18,72% в период от исходного уровня до 3 месяцев и 47,33 ± 20,20% в период от исходного уровня до 6 месяцев. Соответствуют настоящему исследованию и результаты исследования, проведенному Awartani и Tatakis [12], средний процент снижения в котором составлял 41 ± 37% через 6 месяцев. В серии случаев [10] также сообщалось о среднем процентном снижении на 91,1 ± 11,99% через 25 месяцев после инъекции ГК. Они не предоставили никаких данных о SABT на начальном этапе, но рекомендовали вводить гель ГК только при небольших папиллярных дефектах. Более высокий процент сокращения площади поверхности черного треугольника в их исследовании, скорее всего, объясняется меньшим размером черных треугольников в начале исследования и более продолжительным периодом наблюдения. Кроме того, в другой серии случаев [4] средний процент снижения площади составил 92,55% ± 13,46% через 6 месяцев. В исходном состоянии средняя площадь поверхности черного треугольника в их исследовании была почти в 3 раза меньше, чем в настоящем исследовании. Кроме того, более высокий процент папиллярного заполнения в их исследовании может быть связан с использованием другого геля ГК с более высокой концентрацией ГК и большим количеством инъекций.
В настоящем исследовании результаты показали, что в группе с ГК наблюдалась статистически значимая более высокая средняя оценка удовлетворенности, чем в группе с физиологическим раствором. Это находится в соответствии со статистически значимым заполнением папиллярного пространства, наблюдаемым в группе ГК. Эти результаты согласуются с исследованием, проведенным в 2015 году [12], в котором оценивали удовлетворенность пациентов, в которой 7 из 9 пациентов были удовлетворены своей улыбкой и заполнением папиллярного пространства, а 6 из них решили повторить процедуру. Напротив, в предыдущем исследовании [2] не было обнаружено статистически значимой разницы в показателях VAS удовлетворенности пациента через 6 месяцев между группами с ГК и с физиологическим раствором в любой момент времени или внутри групп с течением времени. Это согласуется с тем фактом, что в обеих группах не было обнаружено различий в заполнении папиллярного пространства.
Хотя в настоящем исследовании в группе ГК не было отмечено полного заполнения сосочков, группа ГК показала более высокие оценки удовлетворенности, чем группа с физиологическим раствором. Уровень удовлетворенности эстетичностью внешнего вида является субъективным результатом, наблюдаемым в разных ракурсах. Использование геля на основе ГК вызывало статистически значимое увеличение папиллярного наполнения; тем не менее, неполное заполнение папиллярного пространства может каким-то образом ограничивать его клиническое значение. Наиболее важным фактором, определяющим возможность полной папиллярной реконструкции, является размер папиллярного дефекта до лечения. Выбор приемлемых дефектов в настоящем исследовании зависел от расстояния между CP-BC и папиллярной классификации согласно Nordland и Tarnow [13]. Эта классификация не дает никаких указаний на важность ширины и площади черного треугольника на начальном этапе. Полное папиллярное заполнение может быть достигнуто при небольших папиллярных дефектах [10] и при увеличенном количестве инъекций [4].
В заключение следует отметить, что в рамках ограничений данного исследования использование коммерчески доступного геля гиалуроновой кислоты для лечения межзубного сосочкового дефекта было эффективным с перспективными уровнями удовлетворенности пациентов. Это исследование открывает путь для серии будущих исследований, чтобы определить соответствующий протокол выполнения инъекций и детерминанты перед лечением для достижения наилучших результатов. Дальнейшие долгосрочные исследования должны проводиться с большим объемом выборки с использованием более высоких концентраций ГК с увеличением количества инъекций.

Перевод материала «Assessment of Hyaluronic Acid Gel Injection in the Reconstruction of Interdental Papilla: A Randomized Clinical Trial» Sara Amr Abdelraouf, Omnia Aboul Dahab, Ahmed Elbarbary, Amany Mohy El-Din, Basma Mostafa выполнен специально для проекта «Современная пародонтология».

С оригиналом материала и списком литературы можно ознакомиться по ссылке.